近日，中科院大連化學物理研究所復雜分子體系反應動力學研究組（1101組）與該所高級伙伴研究員美國肯塔基大學的湛昌國教授合作研究的細胞色素P450 2A6催化尼古丁反應機理取得了新進展，所得結果發表在近期出版的《美國化學會志》上（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7416-7427）。（論文題目“Catalytic Mechanism of Cytochrome P450 for 5'-Hydroxylation of Nicotine: Fundamental Reaction Pathways and Stereoselectivity”）

酶催化反應機理是當今計算化學研究中的前沿領域和熱門課題，理論計算能夠作為一種有力的手段，研究酶催化反應的過程，解釋實驗現象，闡明反應機理，并為進一步的實驗研究提供理論基礎。尼古丁是煙草中的主要成癮物質，它在人體中的代謝主要是由細胞色素P450 2A6（CYP2A6）催化的，研究尼古丁和CYP2A6的結合方式以及CYP2A6催化尼古丁的反應機理能夠為合理的設計CYP2A6抑制劑提供理論支持，為戒煙藥物的研發提供一定的理論基礎。

大連化物所1101組自2006年以來一直致力于酶催化反應機理的理論研究，并相繼在J. Phys. Chem. B; ChemBioChem; J. Biol. Inorg. Chem.; Dalton Trans.等雜志上發表了一系列文章。近期，韓克利研究員等人與湛昌國教授合作，利用分子對接、分子動力學模擬、QM/MM計算等方法，研究了尼古丁與CYP2A6的結合方式、CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應的機理以及5'-羥基化反應的立體選擇性。結果表明，雖然尼古丁在溶液中主要以質子化的形式存在，但是它以非質子化的形式(SRt和SRc)結合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁復合物中，尼古丁吡啶環的N與CYP2A6的Asn297形成氫鍵，吡啶環與周圍的苯丙氨酸存在 - 相互作用，吡咯烷環的trans-5'-H或者cis-5'-H指向CYP2A6的活性中心Cpd I的O，從而利于5'-羥基化反應的發生。

CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應由兩步組成：第一步是尼古丁的5'-H傳遞到Cpd I的O上（氫傳遞）；第二步是OH再與尼古丁的5'-位置的C結合，形成5'-羥基尼古?。ㄑ醴磸棧?。其中，氫傳遞是決速步驟。計算結果顯示，CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應容易發生在trans-5'-H上，反應的立體選擇性為97%，與實驗報導的立體選擇性相符。