近日，中國科學院大連化學物理研究所蛋白質折疊化學生物學創新特區研究組研究員劉宇團隊，與大連化物所生物分子功能與機制研究組研究員樸海龍團隊、山東大學教授劉曉靜合作，通過系統性研究晶體誘導熒光分子結構與熒光之間的構效關系，實現了活細胞內無定型聚集態蛋白質組的靶向識別，為進一步發展此類探針提供了理性設計和改造方案。
可控聚集誘導熒光分子探測蛋白質無定型聚集態
蛋白質的錯誤折疊、變性與聚集可引發多種蛋白質構型疾病，如阿爾茲海默癥、帕金森癥、漸凍人癥、淀粉樣心肌病等。聚集的相變蛋白質根據其形貌和生化特征又可分為淀粉樣聚集態和無定形聚集態。目前發展的探針大多數針對胞外具有特定結構的淀粉樣聚集態，而胞內無定形聚集態蛋白質缺乏清晰的結構信息，極大地增加了此類探針分子的設計難度。因此，理性設計能夠在活細胞內選擇性識別無定形聚集態蛋白質的探針分子，對疾病的早期診斷和治療具有積極的意義。
合作團隊在前期相變蛋白質探針（Anal.Chem.，2021；Angew. Chem. Int. Ed.，2021）研究基礎上，從晶體聚集誘導發光骨架二氰基異氟爾酮（DCI）出發，系統性研究了分子結構與熒光之間的構效關系，理性調控探針分子的環境敏感度、結合效力、熒光顏色、胞內成像的信噪比等性質。通過上述系統性研究工作，團隊總結了指導此類探針理性設計的相關規律：（1）對二甲氨基苯基結構能夠提高探針對于極性和粘度的敏感度，并且對于識別無定形蛋白聚集態至關重要；（2）吸電子基團可以調控發射波長；（3）探針分子的兩親性調控影響其胞內成像的信噪比?；谏鲜龇肿釉O計理念，團隊拓展了其他類型聚集誘導發光分子，并論證了上述規律的普適性。同時，利用優化后的探針，團隊觀察到在不同細胞壓力刺激下，胞內蛋白質組所產生聚集態具有不同的形貌特征和位置分布。該工作系統闡釋了無定形蛋白聚集態探針的理性設計方案，對未來該領域設計成像探針、質譜探針和藥物分子提供了新的靶向策略和思路。
上述成果以題為“Rational Design of Crystallization Induced Emission Probes to Detect Amorphous Protein Aggregation in Live Cells”于近日發表在《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed.）上。該工作的第一作者是大連化物所蛋白質折疊化學生物學創新特區研究組博士后申迪。該工作得到了國家自然科學基金、遼寧省興遼人才計劃、大連市科創基金、博士后面上基金等項目的支持。
