近日，中國科學院大連化學物理研究所生物分子功能與機制研究組研究員樸海龍團隊與生物分子高分辨分離分析及代謝組學研究組研究員許國旺團隊，以及大連醫科大學附屬第一醫院教授譚廣團隊合作，在前期對蛋白質泛素化及去泛素化相互作用的研究基礎上（Oncogene，2020；iScience，2019），進一步發現了去泛素化酶USP22可調控肝癌脂代謝的合成過程，并揭示了USP22可通過氧化物酶體增殖物激活受體 （PPAR ）促進肝癌脂肪酸合成的新機制，為靶向肝癌脂質合成途徑的藥物開發提供了新思路。
代謝重編程是癌癥的重要特征。脂肪酸從頭合成增強是癌細胞中常見的代謝紊亂方式，正常細胞主要是通過外源來攝取和獲取脂質的，而癌癥細胞則更依賴脂肪酸從頭合成維持脂質穩態，以此來滿足自身增殖和生長的需求。因此，明確靶向癌癥細胞脂肪酸合成過程是治療肝癌的重要方法之一。
大連化物所揭示肝癌脂代謝異常的關鍵分子機制
本工作中，研究人員首先通過分析肝癌病理組織中USP家族蛋白的表達情況，并結合代謝組學發現了去泛素化酶USP22與肝癌脂質合成具有顯著的相關性；后續通過對細胞分子生物學實驗和代謝物的分析，進一步佐證了PPAR 是USP22參與肝癌脂質代謝的重要底物分子。PPAR 是一種配體激活的轉錄因子，能夠激活脂肪酸合成關鍵酶ACC、ACLY、FASN等的表達，進而促進脂質生成。但是，目前對其調控機制的研究并不完善。研究人員通過生物化學實驗證實了USP22可以通過切除PPAR 多個賴氨酸位點的K48泛素鏈來穩定其表達，穩定表達的PPAR 會進一步激活其靶基因ACC、ACLY的表達，最終促進了脂肪酸從頭合成并導致了肝癌的發生。此外，研究團隊通過對小鼠模型的研究證實了干擾USP22-PPAR -ACC/ACLY的信號傳導途徑除了會抑制脂質合成，還會顯著抑制裸鼠瘤的生長。臨床組織中USP22與PPAR 、ACC、ACLY的表達都具有顯著的正相關性，USP22高表達的肝癌病人預后較差。該工作為靶向肝癌脂肪酸合成的治療提供了新的科學依據。
相關研究成果以“USP22 Regulates Lipidome Accumulation by Stabilizing PPAR in Hepatocellular Carcinoma”為題，于近日發表在《自然—通訊》（Nature Communications）上。該工作的共同第一作者是大連化物所博士后寧振、助理研究員劉曉龍和博士畢業生郭新和盧暢。上述工作得到了國家自然科學基金、遼寧省興遼人才計劃、大連化物所創新基金、博士后基金、中科院青促會基金等項目的資助。
