日前，學術期刊International Journal of Biological Macromolecules刊登了中科院海洋所海藻化學與海洋藥物課題組關于褐藻多糖硫酸酯作為免疫刺激劑誘導巨噬細胞定向極化，改善腫瘤微環境，增強結腸癌對卡培他濱化療治療敏感性研究。  

　　該研究結果顯示了FPS1M在腫瘤免疫治療中的巨大潛力，并提示FPS1M聯合卡培他濱可能是治療結腸癌的一種可供選擇的組合策略。 

　　化療耐藥是結直腸癌(CRC)治療中最關鍵的挑戰之一，化療耐藥的發生和發展與腫瘤免疫微環境(TIME)密切相關。巨噬細胞是浸潤至腫瘤微環境中最重要的免疫抑制細胞，是CRC化療耐藥的關鍵，巨噬細胞約占腫瘤總體積的30%，在腫瘤微環境中表現殺瘤的M1表型和促瘤的M2表型，其中，M2巨噬細胞為浸潤至腫瘤的主要細胞類型。因此，重編程或定向分化巨噬細胞為M1表型是調控腫瘤免疫，殺傷腫瘤的有效策略。 

　　張全斌課題組長期致力于褐藻多糖硫酸酯的制備及活性研究。經過前期篩選，團隊發現一種高分子量褐藻多糖硫酸酯FPS1M能夠顯著誘導巨噬細胞M1表型的轉化，這種轉化在體內和體外均促進結腸癌細胞的凋亡。機制上，研究發現FPS1M是TLR4的強刺激因子，FPS1M顯著上調了PI3K，AKT，mTOR的磷酸化水平并增加了PPAR 的表達，說明FPS1M通過激活TLR4介導的PI3K-AKT-mTOR-PPAR 信號軸，促進巨噬細胞糖酵解，調節巨噬細胞向M1表型的分化。研究建立了小鼠皮下接種瘤模型，結果顯示FPS1M增加了腫瘤組織中M1巨噬細胞的浸潤，改善了免疫抑制的腫瘤微環境，與單獨使用卡培他濱相比，FPS1M與化療藥物卡培他濱聯用顯著促進了腫瘤組織中Caspase9，Cleaved-PARP1的表達，說明FPS1M提高了結腸癌對化療卡培他濱的敏感性。 

　　該研究第一作者為實驗海洋生物學重點實驗室博士生鄧真真，通訊作者為吳寧研究員和張全斌研究員。研究得到了國家自然科學基金和山東省科技創新重大專項等項目的資助。 

　　論文信息： Zhenzhen Deng, Ning Wu*, Qishan Suo, Jing Wang, Yang Yue, Lihua Geng, Quanbin Zhang*, Fucoidan, as an immunostimulator promotes M1 macrophage differentiation and enhances the chemotherapeutic sensitivity of capecitabine in colon cancer, International journal of biological macromolecules, 222 (2022) 562-572. 

　　https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2022.09.201 

圖1 FPS1M誘導巨噬細胞M1表型轉化  

圖2 FPS1M增強了化療藥物卡培他濱的化療敏感性 

圖3 褐藻多糖硫酸酯調控腫瘤巨噬細胞分化的分子機制