近日，中國科學院大連化學物理研究所分子反應動力學國家重點實驗室分子模擬與設計研究組研究員李國輝團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（上海生物化學與細胞生物學研究所）研究員楊巍維團隊、廣州大學教授王雄軍、復旦大學附屬中山醫院教授李全林等合作，揭示了代謝酶果糖1,6-二磷酸酶1（FBP1）能夠行使蛋白磷酸酶的功能，并證明了FBP1介導的I B 去磷酸化在結直腸癌發生中起到關鍵作用。
大連化物所利用生物分子模擬預測代謝酶新功能并揭示結直腸癌的發生機制
有研究表明，磷酸化可溶性代謝物的代謝酶，也可以作為蛋白質激酶磷酸化各種蛋白質底物，進而調節細胞周期、細胞凋亡和許多其他的細胞過程。合作團隊針對這一研究現象，擬先通過理論計算挖掘可作為蛋白質去磷酸化的代謝物磷酸酶。李國輝團隊通過分子對接和分子動力學（MD）模擬對57種代謝物磷酸酶進行了高通量篩選，發現糖異生途徑中的催化果糖1,6-二磷酸（F-1,6-BP）水解為果糖6-磷酸（F-6-P）的關鍵代謝酶FBP1，可作為蛋白質磷酸酶。鑒于此，實驗合作團隊進一步通過磷酸化蛋白質組學分析，確定了I B 是FBP1去磷酸化的蛋白底物。研究發現，FBP1第213位天冬酰胺（N213）直接與I B 相互作用并去磷酸化I B 第32/36位絲氨酸（S32/36），從而抑制NF- B信號的激活。量子化學計算結果顯示，FBP1介導的I B 去磷酸化的催化機制與F-1,6-BP去磷酸化類似， I B 去磷酸化的能壘高于其底物。
該工作不僅揭示了代謝酶FBP1能夠行使蛋白磷酸酶的功能，明確了I B 是FBP1去磷酸化的蛋白質底物，并確立了FBP1介導的I B 去磷酸化在結直腸腫瘤發生中的關鍵作用及其機制。
相關研究以“Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates I B and suppresses colorectal tumorigenesis”為題，于近日發表在《細胞研究》（Cell Research）上。該工作的第一作者是分子細胞卓越中心朱文成博士、大連化物所楚慧郢副研究員、分子細胞卓越中心張亞娟副研究員、上海長海醫院羅天航主任醫師、廣州大學喻華博士。以上工作得到了中科院B類先導專項“生物大分子復合體結構與功能的跨尺度研究”、國家自然科學基金等項目的支持。
